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• 發佈時間jiān：2020-11-16
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【概要描述shù】製藥質量和療效一致性評價jià是將已上市的藥品對照原研產品進行質量和療效一致性的評價。我國早期批准的產品pǐn，由於特殊目的如爲了避開原研專利lì、便於招標採購等原因yīn，存在大量改鹽基情況kuàng。一致性xìng評價的一項重要工作就是重新評價改鹽基產品與原研產品的質量和療效的一致性。

“藥劑替代品的互換性xìng”一直是一個有爭議的話題tí，特別是在考慮仿製藥之間的可替換性方面尤爲重要yào，對監管當局也是一種挑戰zhàn。

FDA 橙皮書中也有相似的治療等效的定義yì。不同之處在於yú，FDA 強調diào，只有治療等效xiào，方可認爲藥品是可替換的de，而érEMA 認爲wèi，只要處方中含有的輔料不影響劑型的安全性xìng和有效性，不論是藥學等同還是藥物替代品pǐn，均可被視爲治療等效xiào。



一般認爲wèi，不同tóng的劑型即使活性成分含量相同，其活性物成分的吸收速度dù（Cmax）和吸收程度dù（AUC）即生物利用度也可能存在顯著差異yì。因此cǐ，建立藥劑替代和治療等效需考慮幾個因素sù，例如不同成鹽形式shì、不同劑型和不同規格以及不同給藥途徑等相關問題tí。

衆所周知zhī，大多數藥物一般都是弱有機酸鹽或弱鹼鹽形式shì。同一藥物活性成分fēn（API）可以以許多種不同的鹽基形式存在zài。雖然它們活性成分相同tóng，每一種成鹽藥物仍應看作是不同的化學實體tǐ，具有其獨特的化學和生物學特性xìng，從而導致這些藥物的化學療效和安全性差異yì。將jiāngAPI 轉換爲特定的鹽形式shì，是適當修改和優化特定物理化學性質的一種方法fǎ。然而ér，改變鹽基形式也可能改變藥物的生物學性質zhì，並對藥物產生顯著的安全性和毒性影響xiǎng。

大多數shùAPI 合適的成鹽形式應在化學分子開發早期確定dìng，以便於優化處方fāng。據估計jì，治療藥物中半數shùAPI 是以成鹽形式給藥yào，確定候選藥物的成鹽形式已變成藥物開發中的基本步驟zhòu。



同一yīAPI，不同成鹽形式shì，其物理化學性質也可能不同tóng，尤其是溶解度dù、吸溼性xìng、穩定性xìng、流動性等děng。另外wài，與成鹽分子有關的特定雜質的存在zài，或與該特定鹽的合成路線有關guān，或因不穩定性和降解產物的形成而產生shēng，可能會產生毒性和hé／或不良的生物活性xìng，與預期藥物臨牀使用有很大不同tóng。因此cǐ，使用不同tóng成鹽形式的藥物可能導致療效不同，並且帶來安全性和hé／或質量方面的負效應yīng。

 

目前qián，尚沒有可靠的方法預測某一特定鹽基對母體化合物體內行爲帶來的影響xiǎng。本文將從改鹽基產品的法律法規guī、製劑特性xìng、生物活性等方面論述改鹽基產品可能存在的問題tí。

1、法律法規guī

爲wèiAPI 選擇適當的成鹽形式shì，不僅對早期新藥研發非常重要yào，對仿製藥開發也是關鍵因素sù。

例如rú：輝瑞公司的苯磺酸氨氯地平片piàn

輝瑞公司爲原始專利保護了苯磺酸氨氯地平的化學結構和一系列其他氨氯地平鹽yán。隨後印度瑞迪博士實驗室開發了氨氯地平的馬來酸鹽yán，並證明其與絡活喜生物等效xiào。瑞迪博士實驗室稱chēng，輝瑞的專利並未覆蓋到氨氯地平的馬來酸鹽yán，即馬來酸氨氯地平píng。

然而ér，2004 年nián2 月地方法院駁回輝瑞公司針對瑞迪博士實驗室對絡活喜仿製藥的專利侵權訴訟sòng，有效地阻止了氨氯地平仿製藥進入美國市場chǎng。對於一致性評價對象xiàng──已上市的大多數藥品來說shuō，專利方面的顧慮較少shǎo。但對於還在專利保護期的deAPI 來說shuō，開發新藥yào仿製藥，專利是必須要考慮的一個要素sù。

2、製劑特性xìng

除了專利問題之外wài， 同一yīAPI，不同成鹽形式shì，其物理化學性質也可能不同tóng，尤其是溶解度dù、吸溼性xìng、穩定性xìng、流動性xìng、多晶型等děng。因此cǐ，化合物在採用替代鹽基的方式開發仿製藥時shí，還必須解決其他問題tí，如溶解性xìng、溶出度dù、生物利用度dù、毒性xìng、多晶型xíng、處方和生產工藝等方面miàn。溶解性xìng、多晶型等方面可能直接影響藥物的生物利用度dù，從而改變藥物的體內行爲wèi。

2.1 溶解性xìng

活性成分從其製劑中釋放後hòu，在胃腸液中的溶出速率主要是關於yúAPI 的水溶性函數shù。因此cǐ，相同活性xìng成分不同鹽基的固體劑型可表現出不同的體內溶出特性。根據生物藥劑學分類系統tǒng（BCS）的基本原理lǐ，對於高滲透性藥物wù，體內溶出速率是限速步驟zhòu，在某些情況下還將決定吸收程度dù。如果藥物具有低滲透性xìng和相對良好的水溶性，體內溶出不會是吸收過程中的限速步驟zhòu，因此水溶性和溶出度的差異不是生物利用度的重要決定因素sù。

許多文獻報道表明míng，相同的deAPI，不同的鹽基可以顯著地改變biànAPI 的水相溶解度dù，並且不同tóng鹽基的溶解度可以大不相同。例如rú，抗抑鬱藥曲扎酮tóng，目前市場上以鹽酸鹽形式存在zài。爲了製備水溶性低於鹽酸鹽的曲扎酮tóng，曾經制備了多種成鹽形式shì。在用於評價的所選鹽基中zhōng，發現甲苯磺酸鹽和磷酸鹽比硫酸鹽和鹽酸鹽水溶性小xiǎo，並且甲苯磺酸鹽顯示出在zàipH 1.0 條件下xià3 mg/ml 至zhìpH12.0條件jiàn0.2 mg/ml 範圍內有趣的溶解度分佈bù。甲磺酸鹽的低水溶性xìng，適合用於老年人的延釋口服制劑的開發fā，從而改善這些患者的依從性xìng。與鹽酸鹽相比bǐ，甲磺酸鹽顯著降低的溶解度dù（在zàipH值zhí1~5 範圍內nèi，降低dī8~10 倍bèi），可能導致口服甲磺酸鹽後hòu，曲唑酮在體內吸收程度受限於溶解速率lǜ。溶解度的巨大差異使得這兩種鹽不太可能在體內生物等效xiào。通過評價右旋丙氧基苯鹽酸鹽和萘酸鹽的溶解度dù，進一步闡明瞭特定鹽的水溶性差異對duìAPI 的治療活性和作用持續時間的影響xiǎng。鹽酸右丙氧基苯是高度可溶的de（1份藥物對應yīng0.3 份水shuǐ），而萘酸鹽實際上是不溶的de（1 份藥物對應yīng10000 份水shuǐ）。與萘酸鹽相比bǐ，右旋丙氧基苯鹽酸鹽具有更廣泛的鎮痛活性和更長的作用持續時間jiān，部分原因在於兩種鹽的溶解度不同tóng。此外wài，與萘甲酸鹽藥物相比bǐ，口服鹽酸鹽藥物後hòu，右旋丙氧基苯對小鼠的急性毒性更高gāo，可能是由於鹽酸鹽藥物從胃腸道的吸收速率更快kuài。